Warum verwendet Typology keine Hydrochinon?

Hydrochinon (CAS-Nr. 123-31-9) ist eine aromatische Verbindung aus der Gruppe der Phenole, auch bekannt unter den chemischen Bezeichnungen 1,4-Benzendiol, p-Dihydroxybenzol oder 4-Hydroxyphenol. Seit mehreren Jahrzehnten verwendet, wurde es zunächst als Haarfärbemittel eingesetzt, bevor es sich als ein referenzbildender depigmentierender Wirkstoff in der Dermatologie etabliert hat. Es wird insbesondere eingesetzt, um verschiedene Formen von Hyperpigmentierung abzuschwächen, wie etwa Melasma, Lentigines oder postinflammatorische Hyperpigmentierungen.

Die Wirksamkeit von Hydrochinon beruht auf einem gut bekannten Wirkmechanismus. Dieser Wirkstoff wirkt durch Hemmung der Tyrosinase, eines Enzyms, das an der Melanogenese beteiligt ist. Die Tyrosinase ist genauer gesagt für die Umwandlung von Tyrosin, einer Aminosäure, in Melanin verantwortlich, also jenes Pigment, das der Haut ihre Farbe verleiht. Durch die Begrenzung dieser Produktion verringert Hydrochinon nach und nach die Pigmentierung der behandelten Hautareale. Es kann außerdem in oxidative Prozesse innerhalb der Melanozyten eingreifen und so zur Reduktion der Pigmentbildung beitragen.

Hydrochinon gilt als einer der wirksamsten Wirkstoffe zur Aufhellung von Pigmentflecken, wobei in der Regel bereits nach einigen Wochen der Anwendung sichtbare Ergebnisse erzielt werden.

Dennoch ist die Anwendung von Hydrochinon trotz dieser Wirksamkeit heute streng reguliert. In Europa ist es seit 2001 in kosmetischen Produkten, die zur Hautaufhellung bestimmt sind, verboten, aufgrund von Unsicherheiten hinsichtlich seiner Sicherheit. Es bleibt für einige sehr spezifische Anwendungen zugelassen, etwa für künstliche Fingernägel, in sehr niedrigen Konzentrationen (≤ 0,02 %) und ausschließlich für die professionelle Verwendung. In den Vereinigten Staaten gilt Hydrochinon als Arzneimittel, wenn es als Depigmentierungsmittel eingesetzt wird, und ist nur auf ärztliche Verschreibung erhältlich.

Über ihre depigmentierende Wirksamkeit hinaus ist Hydrochinon mit mehreren gut dokumentierten unerwünschten kutanen Effekten assoziiert, was die Vorbehalte gegenüber seiner Anwendung teilweise erklärt. Die beobachteten Reaktionen können akut sein, das heißt rasch nach dem Auftragen auftreten, oder sich im Verlauf einer wiederholten Anwendung schrittweise entwickeln. Zu den frühen Nebenwirkungen zählen am häufigsten die Hautirritationen mit Rötungen, Brennen, Missempfindungen und gelegentlich Schuppung. In der Fachliteratur wird eine sehr variable Häufigkeit dieser irritativen Reaktionen beschrieben, die in der Monotherapie von 0 bis 70 % reichen kann und 10 bis 100 % erreichen kann, wenn Hydrochinon in Kombination mit anderen Wirkstoffen eingesetzt wird, insbesondere in intensiveren Depigmentierungsprotokollen.

Weitere akute Reaktionen wurden ebenfalls beschrieben, wie zum Beispiel Kontaktdermatitiden oder Pigmentstörungen, seien es postinflammatorische Hyperpigmentierungen infolge einer durch Hydrochinon ausgelösten Sensibilisierung der Haut oder sogar Hypopigmentierungen in bestimmten Arealen. In der Praxis bedeutet dies, dass die Anwendung von Hydrochinon trotz seiner Wirksamkeit bei Hyperpigmentierungen keineswegs unbedenklich ist: Es kann die Haut empfindlicher machen, insbesondere bei wiederholter Anwendung, in hoher Konzentration oder auf bereits sensibilisierter Haut.

Weitere unerwünschte Wirkungen, die mit einer langfristigen Anwendung von Hydrochinon verbunden sind, geben ebenfalls Anlass zur Besorgnis.

Unter diesen stellt die exogene Ochronose die am besten dokumentierte Komplikation dar. Es handelt sich um eine paradoxe Hyperpigmentierung, die durch eine grau-bläuliche Verfärbung der Haut gekennzeichnet ist, die manchmal mit Papeln oder einem körnigen Aspekt an sonnenexponierten Hautarealen einhergeht. Diese Erkrankung tritt im Allgemeinen nach einer langfristigen Anwendung von Hydrochinon auf, häufig über mehrere Monate oder sogar Jahre, und scheint durch hohe Konzentrationen oder wiederholte Anwendungen ohne fachliche Aufsicht begünstigt zu werden.

Mehrere Hypothesen wurden aufgestellt, um ihren Ursprung zu erklären. Hydrochinon könnte bestimmte enzymatische Wege stören, die am Phenolstoffwechsel beteiligt sind, insbesondere durch Hemmung der Homogentisat-Oxidase, was die Anhäufung von Metaboliten begünstigen würde, die denen ähneln, die bei der endogenen Ochronose beobachtet werden. Darüber hinaus könnte seine wiederholte Oxidation in der Haut zur Bildung von braun-schwarzen, polymerisierten Pigmenten führen, die sich nach und nach in der Dermis ablagern. Diese Pigmentanreicherung würde den dauerhaften und nur schwer reversiblen Charakter der Ochronose erklären.

Andere chronische Effekte wurden ebenfalls beschrieben. Die Verfärbung der Nägel wäre beispielsweise mit der Oxidation von Hydrochinon zu reaktiven Chinonen verbunden, die zur Polymerisation fähig sind und sich an die Nagelkeratin-Struktur anlagern können. Dieser Prozess führt zum Auftreten bräunlicher oder schwärzlicher Tönungen, die häufig progredient sind, insbesondere bei wiederholtem Kontakt mit dem Produkt. Seltener wurden okuläre Schädigungen berichtet, hauptsächlich im Rahmen beruflicher Exposition gegenüber hohen Konzentrationen von Hydrochinon in Form von Dämpfen oder Partikeln. Diese Manifestationen umfassen eine Bindehautmelanose, die pigmentäre Ablagerungen in den Augen entspricht, sowie Hornhautveränderungen, die möglicherweise mit Oxidationsprozessen und lokalem oxidativem Stress in Zusammenhang stehen.

Insgesamt unterstreichen diese Daten, dass eine wiederholte Exposition gegenüber Hydrochinon zu dauerhaften Pigmentveränderungen führen kann, die mitunter dem ursprünglich angestrebten Effekt entgegenstehen.

Diese chronischen Effekte, die je nach Anwendungsbedingungen variabel sind, werfen die Frage nach der Fähigkeit von Hydrochinon auf, in den Organismus einzudringen, sowie nach seinem Verbleib nach der Aufnahme. Tatsächlich ist Hydrochinon, wenn es auf die Haut aufgetragen wird, in der Lage, die Hautbarriere zu durchdringen und teilweise in den systemischen Kreislauf überzugehen.

Dieser systemische, wenn auch nur teilweise Übergang, erklärt, warum Hydrochinon Gegenstand zahlreicher toxikologischer Bewertungen war, insbesondere in Bezug auf sein mutagenes und kanzerogenes Potenzial.

Mehrere Studien, insbesondere in vitro, haben tatsächlich darauf hingedeutet, dass Hydrochinon DNA-Schäden hervorrufen kann, insbesondere über die Bildung reaktiver Sauerstoffspezies oder die Entstehung reaktiver Metaboliten wie Benzochinon. Untersuchungen an isolierten menschlichen Zellen haben eine Erhöhung bestimmter Marker der Genotoxizität, wie die Bildung von Mikrokernen oder DNA-Strangbrüchen, nach Zugabe von Hydrochinon zum Kulturmedium gezeigt. Diese Ergebnisse haben zur Verstärkung der Bedenken beigetragen, zumal Hydrochinon auch ein Metabolit von Benzol ist, einer Verbindung, die das Risiko für Leukämie erhöht.

In der Kontinuität haben bestimmte epidemiologische Daten ebenfalls auf einen möglichen Zusammenhang zwischen der Exposition gegenüber Hydrochinon und bestimmten hämatologischen Krebserkrankungen hingedeutet. Eine Analyse auf der Grundlage von Gesundheitsdaten von mehr als 130 000 Patientinnen und Patienten zeigte, dass Personen, die Hydrochinon ausgesetzt waren, ein signifikant erhöhtes Risiko hatten, ein Lymphom oder eine Leukämie zu entwickeln im Vergleich zu nicht exponierten Personen. Diese Ergebnisse deuten auf einen möglichen Zusammenhang hin, auch wenn die zugrunde liegenden Mechanismen noch unzureichend verstanden sind.

Diese Daten sollten jedoch mit Vorsicht interpretiert werden.

Die Ergebnisse sind heterogen und variieren je nach Studie. Zudem haben mehrere Untersuchungen gezeigt, dass diese Effekte in Anwesenheit von enzymatischen oder antioxidativen Systemen abgeschwächt oder sogar neutralisiert werden können, was darauf hindeutet, dass der Organismus über Mechanismen verfügt, die in der Lage sind, diese Schäden zu begrenzen. Darüber hinaus haben einige Studien zwar eine Zunahme bestimmter Tumoren, insbesondere von Nierentumoren bei Ratten unter hohen Dosen, aufgezeigt, doch scheinen diese Effekte von der Verabreichungsart (häufig oral oder injizierbar) und von einer artspezifischen Anfälligkeit abzuhängen. Im Gegensatz dazu haben andere Arbeiten keinen signifikanten Anstieg des Tumorrisikos gezeigt.

Die Internationale Agentur für Krebsforschung (IARC) stuft Hydrochinon in Gruppe 3 ein, das heißt als nicht klassifizierbar hinsichtlich seiner Karzinogenität beim Menschen, aufgrund eines Mangels an hinreichenden Beweisen. Diese Einstufung spiegelt die anhaltende Unsicherheit wider: Es liegen Hinweise vor, die jedoch nicht ausreichen, um ein formales Fazit zu einem krebserzeugenden Risiko von Hydrochinon zu ziehen.

Hydrochinon ist nicht nur wegen seiner negativen Auswirkungen auf die Haut und die Gesundheit umstritten, sondern auch aufgrund der Umweltprobleme, die damit verbunden sind.

Wie andere phenolische Verbindungen wird sie als sehr giftig für aquatische Lebensräume angesehen, mitunter bereits bei relativ niedrigen Konzentrationen. Studien haben insbesondere eine ausgeprägte Toxizität bei verschiedenen Arten gezeigt, die als ökotoxikologische Indikatoren verwendet werden, wie Daphnia magna, bestimmte Fische, Rotatorien sowie photosynthetische Mikroorganismen. Bei Daphnia magna wurde beispielsweise ein 48‑Stunden‑EC50‑Wert von etwa 0,15 mg/L berichtet. Die EC50 (mittlere effektive Konzentration) entspricht der Konzentration einer Substanz, die erforderlich ist, um bei 50 % der getesteten Organismen eine biologische Wirkung hervorzurufen. Je niedriger dieser Wert ist, desto toxischer ist die Substanz.

Diese Toxizität beschränkt sich nicht auf sichtbare aquatische Organismen. Hydrochinon beeinträchtigt ebenfalls die für das Funktionieren von Ökosystemen essenziellen Mikroorganismen, insbesondere in Gewässern und Böden. Cyanobakterien sind dafür ein besonders sensibles Beispiel: Ihre photosynthetische Aktivität kann beeinträchtigt werden, was die Primärproduktion stört, die an der Basis aquatischer Nahrungsketten steht. In Böden wurde die Exposition gegenüber Hydrochinon mit einer Abnahme der Zahl kultivierbarer Mikroorganismen sowie mit einer Hemmung bestimmter Schlüsselenzyme in Verbindung gebracht, etwa Dehydrogenasen und β-Glucosidasen, die an den Kreisläufen von Kohlenstoff und organischer Substanz beteiligt sind.

Diese Wirkungen der Hydrochinon spiegeln eine Störung des mikrobiellen Stoffwechsels wider, die geeignet ist, den Abbau organischer Substanz zu verlangsamen und die lokalen biologischen Gleichgewichte zu verändern.

Es ist jedoch wichtig, diese Feststellung zu nuancieren: Hydrochinon gilt nicht als ein besonders persistenter Schadstoff. Bakterien und Pilze sind in der Lage, es biologisch abzubauen, teils sogar recht effizient, indem sie es schrittweise in Zwischenprodukte und anschließend in einfachere Metaboliten umwandeln. Unter aeroben Bedingungen können bestimmte Bakterien direkt den aromatischen Ring des Hydrochinons aufspalten, während andere Mikroorganismen es zunächst in Zwischenprodukte wie 1,2,4-Trihydroxybenzol überführen, bevor ein vollständiger Abbau erfolgt. Auch Pilze können es in ihre Stoffwechselwege integrieren. Dieser biologische Abbau trägt dazu bei, seine Persistenz in natürlichen Umweltkompartimenten zu begrenzen.

Allerdings bedeutet die Tatsache, dass eine Verbindung biologisch abbaubar ist, nicht, dass sie harmlos wäre. Eine Substanz kann sich relativ schnell abbauen und dennoch, bevor sie verschwindet, ausgeprägte toxische Wirkungen hervorrufen, wenn sie lokal ausreichend hohe Konzentrationen erreicht oder wenn die Einträge wiederholt erfolgen. Im Fall von Hydrochinon ist es genau diese Kombination aus hoher intrinsischer Toxizität und begrenzter, aber nicht gleich null liegender Persistenz, die einen vorsichtigen Ansatz rechtfertigt. Anders ausgedrückt: Die natürlichen biologischen Abbaukapazitäten der Mikroorganismen mindern das Problem teilweise, reichen aber nicht aus, um die ökotoxikologischen Bedenken im Zusammenhang mit Hydrochinon auszuräumen.

Aus diesem Grund verwenden wir bei Typology keine Hydrochinon-haltigen Produkte, sowohl aus regulatorischen Gründen als auch aus Vorsorgegründen in Bezug auf Gesundheit und Umwelt. In unseren depigmentierenden Pflegeprodukten ziehen wir ihr Vitamin C, Niacinamid, Tranexamsäure und Süßholzextrakt vor.

• MAIBACH H. I. & al. Human in vivo and in vitro hydroquinone topical bioavailability, metabolism, and disposition. Journal of Toxicology and Environmental Health (1998).

• ORTONNE J. P. & al. The safety of hydroquinone. Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology (2006).

• SNYDER P. W. & al. Final amended safety assessment of hydroquinone as used in cosmetics. International Journal of Toxicology (2010).

• TSE T. W. Hydroquinone for skin lightening: Safety profile, duration of use and when should we stop? Journal of Dermatological Treatment (2010).

• Thèse de Shillah NASAMBU SIMIYU. Effect of chalcone derivatives on melanin biosynthesis in B16-F10 melanoma cells (2012).

• MONTEIRO R. C. & al. A comparative study of the efficacy of 4% hydroquinone vs 0.75% kojic acid cream in the treatment of facial melasma. Indian Journal of Dermatology (2013).

• LEITAO A. L. & al. Hydroquinone: Environmental pollution, toxicity, and microbial answers. BioMed Research International (2013).

• DRAELOS Z. D. & al. An effective hydroquinone alternative for topical skin lightening. Journal of Cosmetic Dermatology (2020).

• KURNIAWATI Y. & al. Comparison of the effectiveness 3% tranexamic acid cream versus 4% hydroquinone cream for treatment of epidermal type melasma. Journal of Biomedicine & Translational Research (2021).

• WILKERSON M. G. & al. Hydroquinone use increases the risk of leukemia and lymphoma in humans. Journal of Investigative Dermatology (2023).

• KAYE A. D. & al. Topical hydroquinone for hyperpigmentation: A narrative review. Cureus (2023).

• PINO-OTIN M. R. & al. Hydroquinone ecotoxicity: Unveiling risks in soil and river ecosystems with insights into microbial resilience. Toxics (2024).