Kosmetik: Was besagt die 500-Dalton-Regel?

Die Haut ist eine echte Schnittstelle zwischen dem Organismus und seiner Umwelt. Sie ist in der Lage, das Eindringen potenziell schädlicher Substanzen zu begrenzen und zugleich in gewissem Maße den Durchgang bestimmter Moleküle zu erlauben. Diese Barrierefunktion beruht hauptsächlich auf der Epidermis und genauer auf ihrer oberflächlichsten Schicht: der Hornschicht. Diese besteht aus toten Zellen, den Korneozyten, die in einen Lipid-Zement eingebettet sind, der insbesondere aus Ceramiden zusammengesetzt ist. Hinzu kommt der hydrolipidische Film an der Oberfläche, der zum chemischen und mikrobiologischen Schutz der Haut beiträgt. Diese besondere Organisation, die häufig als „Ziegel-und-Mörtel-Struktur“ beschrieben wird, verleiht der Haut eine geringe Permeabilität, die entscheidend ist, um ihre Hydratation aufrechtzuerhalten und das Eindringen äußerer Stoffe zu verhindern.

Dennoch ist diese Barriere nicht vollständig undurchlässig.

Wenn ein kosmetisches Produkt aufgetragen wird, können seine Bestandteile mit der Hautoberfläche interagieren, sofern sie bestimmte Schritte durchlaufen. Der erste besteht in einer Lösung im Hydrolipidfilm, der die Anhaftung des Wirkstoffs an der Hautoberfläche bestimmt. Ist dieser Schritt erfolgt, sind mehrere Penetrationswege möglich. Am häufigsten ist der interzelluläre Weg, bei dem lipophile Moleküle über das Lipidnetzwerk zwischen den Zellen diffundieren. Der transzelluläre Weg ist direkter, aber anspruchsvoller; er beinhaltet das Durchqueren der Zellen selbst und wird eher von hydrophilen Molekülen genutzt, sofern die Haut ausreichend hydratisiert ist, um ihre Diffusion zu erleichtern. Schließlich gibt es noch einen weniger bedeutenden, aber interessanten Weg über die Hautanhangsgebilde, insbesondere die Haarfollikel und Talgdrüsen, die als Reservoir dienen und eine tiefere Diffusion ermöglichen können.

In diesem Zusammenhang wird die Frage nach der Größe der Moleküle zentral. Genau darauf beruht die sogenannte 500-Dalton-Regel, die häufig herangezogen wird, um die Fähigkeit eines Wirkstoffs, die Hautbarriere zu durchdringen, zu erklären. Nach dieser empirischen Regel muss ein Molekül eine molare Masse von weniger als 500 Dalton (Da) aufweisen, um die Hornschicht überwinden zu können. Jenseits dieser Schwelle wird seine Diffusion durch die Haut stark eingeschränkt oder unter normalen Bedingungen sogar unmöglich. Die 500-Da-Regel beruht auf mehreren Erkenntnissen aus der Pharmakologie und Dermatologie, von denen eine die Allergene betrifft. Tatsächlich weist die große Mehrheit der bekannten Allergene eine molare Masse von weniger als 500 Da auf, was darauf hindeutet, dass nur kleine Moleküle tief genug eindringen können, um mit dem Immunsystem zu interagieren.

Auch wenn die 500-Dalton-Regel einen interessanten theoretischen Rahmen darstellt, darf sie dennoch nicht als absolute Grenze verstanden werden.

In der Praxis hängt die kutane Penetration von einer Vielzahl physikalisch‑chemischer und biologischer Parameter ab. Die Lipophilie eines Moleküls spielt dabei beispielsweise eine entscheidende Rolle: Ein Molekül, das in den lipidhaltigen „Zement“ der Hornschicht integriert werden kann, diffundiert deutlich leichter als ein strikt hydrophiles Molekül. Seine dreidimensionale Struktur und seine Fähigkeit, mit epidermalen Lipiden zu interagieren, beeinflussen seinen Durchtritt ebenfalls. Umgekehrt können bestimmte großmolekulare Substanzen, obwohl sie die Hautbarriere nicht durchdringen können, dennoch oberflächliche Effekte ausüben oder indirekt wirken, indem sie das kutane Umfeld modulieren, etwa das Mikrobiom.

Die Wirksamkeit eines Wirkstoffs hängt nicht ausschließlich von seiner Fähigkeit ab, in die Haut einzudringen.

Über die intrinsischen Eigenschaften der Moleküle hinaus modulieren zahlreiche hautbezogene Faktoren diese Permeabilität. Das Alter beispielsweise beeinflusst die Hydratation und die Lipidzusammensetzung der Hornschicht, was die Diffusion der Wirkstoffe verändern kann. Empfindlicher und fragiler ist gealterte Haut auch durchlässiger. Auch der Anwendungsbereich ist wichtig, da dünne Haut, wie die der Augenlider, permeabler ist als dicke Haut wie an Handflächen oder Fußsohlen. Der Zustand der Haut bestimmt ebenfalls die Permeabilität, denn eine geschädigte oder gereizte Haut weist eine beeinträchtigte Barriere auf, was die Penetration von Substanzen – guten wie schädlichen – deutlich erhöht.

Die Produkteigenschaften spielen ebenfalls eine Rolle. Die galenische Form (Creme, Gel, Lotion, Serum …) bestimmt die Freisetzung des Wirkstoffs und seine Fähigkeit, mit der Haut zu interagieren. Ebenso beeinflussen die aufgetragene Menge, die Anwendungshäufigkeit und auch die behandelte Hautfläche die kutane Exposition und damit die Verteilung der Wirkstoffe. Die Penetration ergibt sich somit aus einem Gleichgewicht zwischen der Formulierung, der Art der Anwendung und dem Zustand der Haut.

Die 500-Dalton-Regel stellt einen nützlichen, aber vereinfachenden wissenschaftlichen Bezugspunkt dar.

Formulierende beschränken sich nicht auf diese Vorgabe und entwickeln verschiedene Strategien, um die Verteilung der Wirkstoffe zu optimieren, selbst wenn deren Größe diesen theoretischen Schwellenwert überschreitet. Zu den am häufigsten eingesetzten Ansätzen gehören Verkapselungstechniken (Liposomen, Nanopartikel, Vektorsysteme), die es ermöglichen, den Wirkstoff durch das Stratum corneum zu „transportieren“, indem seine Löslichkeit und Stabilität verbessert wird. Die Mikroemulsionen und Nanoemulsionen begünstigen aufgrund ihrer sehr geringen Tröpfchengröße ebenfalls die Wechselwirkung mit den Hautlipiden und können die Penetration verbessern. Diese Strategien „umgehen“ die 500-Dalton-Regel nicht im eigentlichen Sinne, verdeutlichen jedoch die Fähigkeit der Formulierung, die Bioverfügbarkeit der Wirkstoffe zu modulieren, indem sie an anderen Parametern als deren Molekülmasse ansetzt.

• MEINARDI M. M. & al. The 500 Dalton rule for the skin penetration of chemical compounds and drugs. Experimental Dermatology (2000).

• SCHEPKY A. & al. Measurement of the penetration of 56 cosmetic relevant chemicals into and through human skin using a standardized protocol. Journal of Applied Toxicology (2019).

• PICARD C. & al. Skin surface physico-chemistry: Characteristics, methods of measurement, influencing factors and future developments. Advances in Colloid and Interface Science (2019).

• Thèse de Mélanie CHAPUT. Pénétration transcutanée des actifs appliqués par voie topique : Comparaison des formes cosmétiques et pharmaceutiques (2023).

• NISHIZAWA M. & al. Breaking the 500-Dalton rule of transdermal drug delivery by locally stretching skin with porous micropost array. The Electrochemical Society (2024).