Retinoide: Verbündete gegen Akne.

Weit entfernt von einer rein ästhetischen Sorge, ist die Akne eine Hautkrankheit, die die Talgdrüsen betrifft, die Organe, die für die Produktion von Sebum verantwortlich sind. Sie wird oft mit Jugendlichen in Verbindung gebracht, kann aber im Erwachsenenalter bestehen bleiben oder auftreten. Ihre Entwicklung basiert auf der Interaktion mehrerer biologischer Mechanismen, sowohl hormoneller, immunologischer, mikrobieller als auch keratinozytärer Art, die sich selbst aufrechterhalten und die Dermatose verschlimmern.

• Ein Übermaß an Sebum : Als Bestandteil des Hydrolipidfilms, der auf der Hautoberfläche vorhanden ist, ist Sebum ein wichtiger Faktor, der die Haut schützt. Wenn es jedoch unter dem Einfluss von Androgenen übermäßig produziert wird, wie es während der Pubertät oder aufgrund von hormonellen Veränderungen der Fall sein kann, kann es die Poren der Haut verstopfen. Als Reaktion auf diese Verstopfung bildet sich ein Pfropfen, der einen Pickel bildet. Darüber hinaus schafft diese übermäßige Sebumproduktion eine Umgebung, die das bakterielle Wachstum fördert.

• Hyperkeratinisierung : Das Innere des Haar-Sebum-Kanals ist mit Keratinozyten ausgekleidet, die normalerweise regelmäßig abschuppen. Bei Akne-Haut jedoch schuppen die Keratinozyten nicht mehr richtig, sie sammeln sich an und verstopfen die Öffnungen der Haarfollikel. Dieses Phänomen resultiert insbesondere aus einer Fehlfunktion der Retinsäurerezeptoren und einer abnormalen Reaktion auf Androgene.

• Eine Überproduktion von Cutibacterium acnes : C. acnes ist ein anaerobes Bakterium, das natürlich auf der Haut vorkommt. Bei Akne-Haut ist es jedoch übermäßig vorhanden. Indem es sich von Sebum ernährt, zersetzt dieses Bakterium Triglyceride in reizende freie Fettsäuren und setzt proinflammatorische Mediatoren frei. Diese Immunaktivierung trägt zur lokalen Entzündung bei.

• Eine übermäßige Entzündungsreaktion : Entzündliche Läsionen der Akne, wie Papeln, Pusteln oder Knoten, sind das Ergebnis einer übermäßigen Immunreaktion auf die Anwesenheit von C. acnes. Letzteres aktiviert Toll-like-Rezeptoren (TLR-2) auf der Oberfläche von Keratinozyten und Makrophagen, was zur Freisetzung von proinflammatorischen Zytokinen (IL-1β, TNF-α) führt. Eine ausgeprägte lokale Entzündung setzt dann ein.

Topische Retinoide sind die erste Wahl zur Behandlung von Akne, und das aus gutem Grund: Sie zielen auf mehrere Schlüsselfaktoren der Aknepathophysiologie ab, einschließlich Hyperkeratinisierung und Entzündung. Diese Vitamin-A-Derivate wirken, indem sie die kerngebundenen RAR-Rezeptoren in den Keratinozyten aktivieren, was die Expression vieler Gene verändert, die an der Zelldifferenzierung, der epidermalen Proliferation und der Entzündung beteiligt sind. Tatsächlich sind Retinoide insbesondere für ihre Fähigkeit bekannt, die epidermale Erneuerung zu normalisieren, was dazu beiträgt, die Akne-Hyperkeratinisierung zu bekämpfen. Gleichzeitig haben Retinoide eine direkte entzündungshemmende Wirkung. Sie reduzieren die Produktion von Interleukin-6 (IL-6) und Tumornekrosefaktor Alpha (TNF-α) und hemmen die Infiltration von Neutrophilen in die Dermis. Diese doppelte Wirkung - keratolytisch und entzündungshemmend - erklärt ihre Wirksamkeit bei entzündlichen Läsionen wie Papeln oder Pusteln sowie bei retentionsbedingten Läsionen wie Komedonen.

Eine retrospektive Studie, die von fünf Ermittlern blind durchgeführt wurde, verglich die Wirksamkeit verschiedener topischer Retinoide bei der Behandlung von entzündlicher Akne. Die Forscher bewerteten Fotos von 577 Patienten, die eine 12- bis 15-wöchige Behandlung mit einem der folgenden Produkte durchlaufen hatten: Tazaroten 0,1%, Adapalen 0,1%, Tretinoin 0,1% Mikroschwamm, Tretinoin 0,025% Gel oder ein Placebo. Die Ergebnisse zeigen, dass alle vier Retinoide eine signifikante Verbesserung der entzündlichen Akne im Vergleich zum Placebo bewirkten. Die globale Analyse der Behandlungsantwort bestätigte eine Verbesserung bei 36% der Patienten unter Tazaroten, 34% unter Adapalen, 31% unter Tretinoin Mikroschwamm und 28% unter Tretinoin Gel, im Vergleich zu 17% für das Placebo.

Heute gibt es in der Dermatologie drei Retinoide, die sich hervorheben: Tretinoin, Adapalen und Tazaroten. Tretinoin, oder all-trans-Retinsäure, ist in Konzentrationen zwischen 0,01% und 0,1% erhältlich. Es ist sehr effektiv, wird aber oft als zu reizend für empfindliche Haut angesehen. Adapalen, ein Retinoid der dritten Generation, ist selektiver für die Rezeptoren RAR-β und RAR-γ, was ihm eine bessere Verträglichkeit verleiht. Es wird in Konzentrationen zwischen 0,1% und 0,3% angeboten. Schließlich ist Tazaroten, das stärker und reizender ist, in der Regel Erwachsenen vorbehalten, mit Konzentrationen von 0,05 bis 0,1%.

Beachten Sie, dass topische Retinoide häufig lokale Reizungen zu Beginn der Behandlung verursachen. Diese sind in der Regel vorübergehend, während die Haut sich an das Molekül gewöhnt. Dennoch, im Falle von starken Reizungen, die anhalten, ist es ratsam, dies mit einem Dermatologen zu besprechen. Topische Retinoide sind auch mit einem Rebound-Effekt verbunden, oder Purge, ein Begriff, der auf das plötzliche Auftreten von Pickeln hinweist. Obwohl dies entmutigend sein kann, ist dieses Phänomen normal und zeigt die Wirksamkeit der Behandlung an. Zur Information, eine Purge dauert im Durchschnitt ein bis zwei Monate, während ein Behandlungszyklus in der Regel drei Monate dauert. Um die mit topischen Retinoiden erzielten Ergebnisse aufrechtzuerhalten, ist es oft notwendig, sie über den Behandlungszeitraum hinaus weiterhin zwei bis drei Mal pro Woche zu verwenden.

Obwohl die Risiken geringer sind als bei oralen Retinoiden, ist die Verwendung von topischen Retinoiden bei schwangeren Frauen, stillenden Frauen oder Frauen, die eine Schwangerschaft planen, kontraindiziert.

Wenn Akne schwerwird, knotig wird oder gegen topische Behandlungen resistent ist, trotz guter Einhaltung, stellen orale Retinoide, speziell Isotretinoin, die derzeit effektivste verfügbare Option dar. Ihre Wirksamkeit beruht auf ihrer Fähigkeit, auf alle Mechanismen zu wirken, die mit Akne verbunden sind. Neben der Normalisierung der Zellregeneration und einer entzündungshemmenden Wirkung hat Isotretinoin eine sebostatische Wirkung, die bei topischen Retinoiden nicht zu finden ist. Tatsächlich hemmt diese Molekül die Aktivität der Talgdrüsen, wodurch die Sebumproduktion reduziert wird. Darüber hinaus haben einige Studien gezeigt, dass es in der Lage ist, sie zu atrophieren, eine besonders interessante Eigenschaft zur Vorbeugung von Akne-Rückfällen bei fettiger Haut.

Isotretinoin hat auch eine indirekte antibakterielle Wirkung, indem es die follikuläre Umgebung verändert. Tatsächlich reduziert es durch die Hemmung der Proliferation von Sebozyten und deren Differenzierung in Keratinozyten signifikant die Sebumproduktion, die das Hauptnährsubstrat von C. acnes darstellt. Diese Reduzierung des Sebums begrenzt die Kolonisierung des Haarkanals durch das Bakterium, ohne dass das Molekül eine bakterizide oder bakteriostatische Wirkung hat. Darüber hinaus führt Isotretinoin im Gegensatz zu häufig bei Akne eingesetzten oralen Antibiotika nicht zu bakterieller Resistenz.

Eine systematische Überprüfung analysierte Daten aus 11 randomisierten klinischen Studien zur Wirksamkeit von Isotretinoin bei der Behandlung von Akne, die insgesamt 760 Patienten umfassten. Die Teilnehmer hatten meistens mäßige bis schwere Akne. In allen Studien war Isotretinoin wirksamer als die Kontrollbehandlungen (Placebo, orale Antibiotika oder andere), mit einer signifikanten und klinisch relevanten Reduzierung der Anzahl der Akne-Läsionen. Allerdings geht dieser Nutzen mit einem erhöhten Risiko für Nebenwirkungen einher: Ihre Häufigkeit war in den Isotretinoin-Gruppen (751 Ereignisse) doppelt so hoch wie in den Kontrollgruppen (388 Ereignisse). Die meisten berichteten Nebenwirkungen waren Hautprobleme und Trockenheit (Xerose, Cheilitis), aber einige schwerwiegendere Fälle führten zu Behandlungsabbrüchen, insbesondere aufgrund einer Erhöhung der Leberenzyme.

Isotretinoin wird in Dosen zwischen 0,5 und 1 mg/kg/Tag verschrieben, mit einem kumulativen Ziel von etwa 120 bis 150 mg/kg, das nach mehreren Monaten Behandlung erreicht werden kann. Um die Ausbrüche und Nebenwirkungen, die mit Isotretinoin verbunden sind, zu begrenzen, kann mit einer niedrigen Dosierung (0,2 mg/kg/Tag) begonnen und diese schrittweise erhöht werden. Das Erreichen der kumulativen Dosis maximiert die Chancen auf eine langfristige Remission. Eine unzureichende kumulative Dosis ist übrigens mit einem erhöhten Rückfallrisiko nach Beendigung der Behandlung verbunden. In diesem Fall kann eine neue Behandlung in Betracht gezogen werden.

Obwohl Isotretinoin heute die effektivste Lösung zur Bekämpfung von Akne ist, ist es keineswegs frei von Nebenwirkungen, wie oben erwähnt. Die häufigste ist die Xerose, auf Haut- und Schleimhautniveau: Trockene Lippen, Augen-, Nasen- oder Hauttrockenheit sind fast immer vorhanden. Gelenk- und Muskelschmerzen treten ebenfalls recht häufig auf, ebenso wie eine Erhöhung der Cholesterin- und Transaminasewerte, Leberenzyme, das heißt, sie sind in der Leber vorhanden. Daher werden alle drei Monate Bluttests verschrieben, um diese Parameter zu überwachen. Allerdings ist eines der größten Risiken von Isotretinoin sein hohes teratogenes Potenzial : Eine Schwangerschaft unter Isotretinoin birgt ein hohes Fehlbildungsrisiko (bis zu 35% laut einer Studie von FELDMAN), was eine strenge Verhütung während der gesamten Behandlungsdauer und einen Monat danach erfordert, sowie einen monatlichen Bluttest, um eine Schwangerschaft auszuschließen.

Isotretinoin ist heute das einzige Molekül, das ein langanhaltendes Heilungspotenzial bei Akne bietet.

• LEYDEN J. J. & al. Topical retinoids in inflammatory acne: A retrospective, investigator-blinded, vehicle-controlled, photographic assessment. Clinical Therapeutics (2004).

• FELDMAN S. R. & al. Does the teratogenicity of isotretinoin outweigh its benefits? Journal of Dermatological Treatment (2005).

• CHIVOT M. Retinoid Therapy for Acne - A Comparative Review. American Journal of Clinical Dermatology (2012).

• RADEMAKER M. & al. Isotretinoin: dose, duration and relapse. What does 30 years of usage tell us? Australasian Journal of Dermatology (2012).

• WEISS J. & al. Why Topical Retinoids Are Mainstay of Therapy for Acne. Dermatology and Therapy (2017).

• POTENZA C. & al. Adult Acne Versus Adolescent Acne. Journal of Clinical and Aesthetic Dermatology (2018).

• FELDMAN S. R. & al. Topical Retinoids in Acne Vulgaris: A Systematic Review. American Journal of Clinical Dermatology (2019).