Ein Impfstoff ohne Nadel: Was wäre, wenn man durch Hautmassage impfen könnte?

Die Aussicht, Impfungen ohne Einsatz einer Nadel durchzuführen, begegnet zunächst einem gut dokumentierten Hemmnis: der Angst vor Injektionen.

Bei manchen Personen reicht diese Angst aus, um eine dennoch empfohlene Impfung aufzuschieben oder ganz zu vermeiden. Doch dieses Phänomen ist keine Randerscheinung: es verringert die Impfbereitschaft, schafft Zugangsdisparitäten und erschwert groß angelegte Impfkampagnen, insbesondere bei Kindern, hochsensiblen Personen und medizinisch ängstlichen Erwachsenen. Eine nadelfreie Impftechnologie könnte daher eine wesentliche psychologische Hürde überwinden, indem sie einen stressauslösenden Vorgang in eine einfache, schmerzfreie Handlung verwandelt.

Das Interesse an einem injektionsfreien Impfstoff ergibt sich auch vor dem Hintergrund, dass Aluminiumsalze, die häufig als Adjuvantien eingesetzt werden, nach wie vor für Diskussionen sorgen. Tatsächlich werden Aluminiumhydroxid und Aluminiumphosphat seit über 90 Jahren genutzt, um die Immunantwort zu optimieren. Sie sorgen dafür, dass die Antigene am Injektionsort zurückgehalten werden und locken lokal Immunzellen an, wodurch die antigeninduzierte Stimulation verlängert wird. Allerdings, viele befürchten, dass sich Aluminium im Körper anreichert und Allergien auslöst oder für das Gehirn toxisch ist.

Dennoch wurden Wirksamkeit und Sicherheit von Aluminium in Impfstoffen in mehreren Dutzend Publikationen untersucht, die zu dem Schluss gekommen sind, dass es hauptsächlich vorübergehende lokale Reaktionen auslöst : Schmerzen, Rötung, Schwellung, manchmal ein kleiner Knoten. Es wurde kein verlässlicher Zusammenhang mit langfristigen Auswirkungen, Autoimmunerkrankungen oder einem erhöhten Allergierisiko nach den verfügbaren Daten festgestellt. Das in Impfstoffen enthaltene Aluminium wird über die gleichen Ausscheidungswege eliminiert wie das in der Nahrung, wobei die tägliche Aufnahme dort deutlich höher ist: Ein Erwachsener nimmt 7 bis 9 mg pro Tag auf, während eine Impfstoffdosis 0,125 bis 0,85 mg enthält. Säuglinge erhalten etwa 4,5 mg Über Ihren Impfplan, verglichen mit 7 bis 117 mg Über Ihre Ernährung, je nachdem, ob sie gestillt werden, mit Säuglingsanfangsnahrung oder Sojamilch gefüttert werden. Trotz dieses Konsenses bestehen bei Teilen der Bevölkerung weiterhin Zweifel, was das Misstrauen gegenüber Impfstoffen nährt.

So könnte die Idee eines durch Massage verabreichten, nadelfreien Impfstoffs zwei Hürden überwinden: die mit der Injektion verbundene Angst und den Schmerz sowie die wahrgenommene Risikowahrnehmung injizierter Adjuvantien wie Aluminium.

Jüngste Forschungsarbeiten, die kürzlich vom Team um Élodie SEGURA durchgeführt wurden, haben die Möglichkeit aufgezeigt, durch Massagen auf der Haut zu impfen, und gezeigt, dass Stimuli mechanische Auswirkungen auf das Immunsystem haben. Die Forscher verwendeten ein Gerät, das kontrollierte Dehnungen auf der Haut ausübt, vergleichbar mit einer therapeutischen Massage oder dem kräftigen Auftragen einer Creme. Zwanzig Minuten lang wurde die Haut von Mäusen und freiwilligen Probanden dieser mechanischen Belastung ausgesetzt, ohne sichtbare Läsionen zu verursachen. Die Beobachtungen zeigten, dass diese Dehnung die Aktivität der Epidermiszellen sofort veränderte, insbesondere die Keratinozyten, die auf mechanische Veränderungen reagieren, indem sie proinflammatorische Zytokine wie TNF-α sowie Neutrophile und Monozyten, beides Immunzellen, freisetzen. Diese Reaktion verdeutlicht, dass die Haut die Massage nicht als bloße physische Stimulation deutet, sondern als ein potenzielles Gefahrensignal, das die lokale Immunität mobilisieren kann.

Es ist jedoch die Wirkung der Massage auf die Mikroarchitektur der Haut, die die bemerkenswerteste Entdeckung der Studie darstellt. Die Forscher stellten fest, dass die Dehnung eine vorübergehende Öffnung der Haarfollikel, gemessen sowohl durch Bildgebung als auch durch die Fähigkeit fluoreszierender Makromoleküle, in die Haut einzudringen (hier das Dextran, ein Glucosepolymer). Unter normalen Bedingungen sind Haarfollikel relativ geschlossene Strukturen, die das Eindringen großer Verbindungen begrenzen. Unter der Massagewirkung nimmt ihre Öffnung jedoch so stark zu, dass Moleküle großer Größe, deutlich voluminöser als jene, die üblicherweise die Hautbarriere (< 500 Da) in den Follikelkanal eindringen können. Die menschliche Haut, ebenso wie die der Maus, wird dadurch vorübergehend permeabel für an der Oberfläche aufgebrachte Antigene. Es sei darauf hingewiesen, dass diese erhöhte Permeabilität nur vorübergehend ist: Die Forscher beobachteten, dass Maus- und menschliche Haut ihre ursprüngliche Struktur nach einigen Dutzend Minuten wiedererlangten.

Die Studie hat zudem ergeben, dass diese Follikelöffnung nicht nur den Durchtritt exogener Antigene ermöglicht, sondern auch das Eindringen von Verbindungen, die aus dem Hautmikrobiom stammen, was die dendritischen Zellen der Dermis aktiviert. Diese Idee wurde durch die Hochregulierung von Genen gestützt, die mit ihrer pathogeninduzierten Reifung assoziiert sind, wie Cd86, Cxcl9, Cxcl10, und Myd88. Bei axenischen Mäusen, also ohne Mikrobiom, erhöhte die Dehnung zwar die Neutrophileninfiltration und zeigte damit, dass diese Reaktion nicht vom Mikrobiom abhängig ist. Hingegen rekrutierte die Dehnung weder Monozyten noch aus Monozyten stammende Makrophagen und beschleunigte nicht die Migration dendritischer Zellen zu den Lymphknoten. Bei normalen Mäusen ohne Haarfollikel hingegen löste die Dehnung diesmal die Infiltration von Neutrophilen, Monozyten und Makrophagen aus, steigerte jedoch nicht die Migration der dendritischen Zellen.

Diese Ergebnisse zeigen, dass die Dehnung ausreicht, um Neutrophile und Monozyten anzuziehen, dass jedoch die vollständige Aktivierung der dendritischen Zellen, insbesondere deren Migration zu den Lymphknoten, die Penetration, über die Haarfollikel, von mikrobiotaderivierten Molekülen.

Das Impfen durch Massage oder durch Injektion nutzt nicht dieselben Mechanismen. Bei der intramuskulären Injektion wird das Antigen in ein Gewebe eingebracht, das nur spärlich mit Immunzellen besetzt ist. Deshalb müssen injizierte Impfstoffe häufig mit Adjuvantien wie Aluminiumsalzen kombiniert werden, um lokale dendritische Zellen anzulocken und zu aktivieren. Die Immunantwort entsteht folgendermaßen: Die Injektion verursacht eine Mikroverletzung, das Adjuvans löst einen Entzündungsherd aus, und das Zusammenspiel erzeugt ein ausreichend starkes Signal, um die Reifung der dendritischen Zellen zu fördern und ihre Migration in die Lymphknoten zu veranlassen.

Beim Impfen durch Massage verhält es sich anders. Die Haut ist von Natur aus reich an dendritischen Zellen und Lymphozyten, was die Immunantwort erleichtert. Wird das Antigen auf der Haut aufgebracht und dann durch Massage in die Haarfollikel „hineingedrückt“, können die follikulären dendritischen Zellen das Antigen sofort aufnehmen und verarbeiten. Im Gegensatz zum Muskel muss die Haut nicht erst durch ein Adjuvans „aktiviert“ werden, da der mechanische Stress und das Eindringen mikrobieller Fragmente als Aktivierungssignale für das Immunsystem dienen.

Die Forscher haben anschließend überprüft, dass die vorübergehende Öffnung der Haarfollikel und die durch Hautdehnung induzierte Migration der dendritischen Zellen genutzt werden konnten, um einen Impfstoff bei der Maus zu verabreichen. Dafür kombinierten sie ein H1N1-Antigen (Grippeimpfstoff) mit einem in Nanoliposomen verkapselten QS-21-Adjuvans und verwendeten einen Fluoreszenzmarker, um zu zeigen, dass eine einmalige Hautdehnung eine effektive und nicht-invasive Penetration des Impfstoffs in Epidermis und Dermis ermöglicht.

Die Nanoliposomen drangen in die Haut ein und setzten dann schrittweise ihren Inhalt in den Blutkreislauf frei. Das HA-Antigen gelangte auch in die drainierenden Lymphknoten, was auf einen aktiven Transport durch dermale dendritische Zellen. Die Forscher verglichen anschließend die Verabreichung durch Hautdehnung mit einer intramuskulären Injektion, die dieselbe Antigendosis enthielt. Dabei beobachteten sie, dass die Hautdehnmethode zu einer stärkeren Antigenakkumulation in den Lymphknoten und zu einer höheren Anti-HA-IgG-Antwort führte.

Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass Massagen eine effektive, nadelfreie und nicht-invasive Impfung bei Mäusen ermöglichen.

Obwohl diese Studie interessante Belege dafür liefert, dass die Dehnung der Haut die Penetration von Makromolekülen fördern und bestimmte Immunzellen durch die vorübergehende Öffnung der Haarfollikel aktivieren kann, bleiben mehrere Fragen unbeantwortet.

Zunächst könnte man sich hinsichtlich der Toleranz dieses Verfahrens bei empfindlicher Haut, die auf eine 20-minütige intensive Massage möglicherweise ungünstig reagieren könnte. Zudem stellt sich die Frage, ob eine mechanische Alternative wie Microneedling – die eine kontrollierte Störung der Hautbarriere ohne 20-minütige Massage ermöglicht – nicht eine einfacher umzusetzende Strategie darstellen würde.

Außerdem konnten die durchgeführten Transkriptomanalysen nicht genau bestimmen, welche Zellpopulationen auf diese Stimulation reagieren: Es ist noch unklar, ob es sich um Keratinozyten, dermale Fibroblasten oder andere stromale Zellen handelt, die die Dehnung wahrnehmen, und welche Mechanorezeptoren dabei beteiligt sind. Die genaue Rolle des Hautmikrobioms in dieser Antwort bleibt ebenfalls zu klären, insbesondere welche mikrobielle Moleküle Entzündungen auslösen und Immunzellen aktivieren können. Diese Frage ist umso wichtiger, da das Mikrobiom von Individuum zu Individuum stark variiert und Menschen mit Hauterkrankungen (atopische Dermatitis, Psoriasis, Rosazea…) weisen häufig eine Dysbiose auf, die die durch Massage induzierte Immunantwort verändern könnte.

Darüber hinaus beobachteten die Forscher einen raschen Zustrom angeborener Immunzellen in den 24 Stunden nach der Dehnung, doch deren Verbleib und ihre Rolle bei der Aktivierung dendritischer Zellen wurden im Zeitverlauf nicht verfolgt. Dieser Mangel an langfristiger immunologischer Überwachung erlaubt es daher nicht, die Persistenz des Schutzes zu bewerten noch mögliche späte unerwünschte Effekte zu identifizieren.

Die toxikologischen Implikationen, die durch die Studie aufgezeigt wurden, stellen ebenfalls eine wesentliche Herausforderung dar. Die Demonstration, dass die Massage die Follikel vorübergehend öffnet und die Penetration von Makromolekülen erhöht, legt nahe, dass dieser Weg auch das Eindringen unerwünschter Substanzen erleichtern, wie atmosphärische Schadstoffe oder Allergene. Wenn diese Technik fehlerhaft durchgeführt wird, könnte sie unerwünschte Immunantworten auslösen. Darüber hinaus muss geklärt werden, ob dieser Verabreichungsweg systemische Nebenwirkungen hervorrufen würde, die denen ähneln, die manchmal nach einer konventionellen Impfung beobachtet werden, wie Fieber oder Muskelschmerzen.

Darüber hinaus stellt sich die Frage, welche Impfstofftypen mit diesem Ansatz kompatibel sind. In der Studie diente als Beispiel ein inaktivierter Virusimpfstoff (H1N1), dessen Viruspartikel in die Haut über die offenen Haarfollikel eindringen und von den lokalen Immunzellen aufgenommen werden können. Im Gegensatz dazu ist ungewiss, ob diese Methode für Lebendimpfstoffe mit abgeschwächten Viren geeignet ist, da deren Viruspartikel wirkungslos bleiben könnten, wenn das Hautmilieu deren Replikation nicht zulässt. Ebenso könnten mRNA-Impfstoffe, die sehr empfindlich gegenüber Stabilitätsbedingungen sind und eine präzise intrazelluläre Abgabe erfordern, mit einer topischen Anwendung nicht kompatibel sein.

Außerdem stellt sich die Frage nach der aufgenommenen Antigendosis stellt einen weiteren kritischen Punkt dar. Die Studie zeigt, dass bei der Maus durch Massage nach Applikation eines H1N1-Impfstoffs eine qualitative Immunantwort erzielt werden kann. Allerdings wurde die tatsächlich von den kutanen dendritischen Zellen aufgenommene Antigenmenge nicht präzise gemessen, und die Wirksamkeit eines Impfstoffs hängt oft von strikten quantitativen Schwellenwerten ab. Tatsächlich könnte eine unzureichende Dosis eine schwache oder heterogene Reaktion auslösen. Diese Einschränkung ist umso bedeutender, als die Studie nicht die funktionelle Intensität der Immunantwort (Antikörperbildung, Virusneutralisation, Gedächtnisimmunität ...) misst.

Schließlich, wenn die Studie bestätigt, dass Dehnung die Penetration von Makromolekülen in die menschliche Haut erhöht, können andere experimentelle Ansätze, die an Mäusen durchgeführt wurden, nicht eins zu eins auf den Menschen übertragen werden. Angesichts der erheblichen Unterschiede zwischen menschlicher und muriner Haut, sind neue Untersuchungen notwendig, um zu prüfen, ob die durch Dehnung induzierte Immunaktivierung und ihr Impfpotenzial tatsächlich auf den Menschen übertragbar sind.

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