Alles Wissenswerte über Fibronektin.

Fibronektin ist in erster Linie ein Strukturprotein der extrazellulären Matrix der Dermis.

Es handelt sich um ein hochmolekulares Glykoprotein (≈ 500–600 kDa in seiner dimeren Form). Es gehört zu den Strukturkomponenten der extrazellulären Matrix und weist eine bemerkenswerte Interaktionsfähigkeit auf: Es bindet an Integrine, die transmembranären Rezeptoren auf der Zelloberfläche, aber auch an andere Matrixproteine, wie das Kollagen, das Elastin oder Fibrin. Diese Bindungsvielfalt verleiht ihm die Funktion einer Verankerungs- und Integrationsplattform für mechanische und biochemische Signale. Indem es die Zellen mit ihrer extrazellulären Umgebung verbindet, ist das Fibronektin an der Zelladhäsion, Migration, Proliferation und Differenzierung beteiligt. Es spielt so eine zentrale Rolle in verschiedenen biologischen Prozessen, wie der Wundheilung oder der embryonalen Entwicklung.

Bei Wirbeltieren unterscheidet man zwei Hauptformen der Fibronectin, die aus demselben Gen stammen, aber durch alternative Spleißmechanismen der prä-mRNA differenziert werden.

• Das plasmatische Fibronectin, löslich, wird von Hepatozyten synthetisiert und zirkuliert im Blutplasma mit einer mittleren Konzentration von etwa 300 µg/mL. Es spielt insbesondere eine Rolle bei der Hämostase und der frühen Gewebereparatur, indem es sich an Fibrin an der Läsionsstelle bindet.

• Das zelluläres Fibronektin, unlöslich, stellt eine bedeutende Komponente der extrazellulären Matrix dar. Es wird hauptsächlich von Fibroblasten, aber auch von anderen Zellen wie Keratinozyten oder Endothelzellen in löslicher Form sezerniert und anschließend in einem integrinabhängigen Prozess an der Zelloberfläche zu einem unlöslichen fibrillären Netzwerk vernetzt.

Strukturell besteht das Fibronectin aus zwei nahezu identischen Polypeptidketten, von jeweils etwa 230–275 kDa Molekulargewicht, die am C-Terminus durch zwei Disulfidbrücken miteinander verbunden sind. Diese dimere Anordnung ist wesentlich für seine Interaktions- und Assemblierungsfähigkeit.

Die Fibronectin ist in verschiedene funktionale Domänen organisiert, von denen jede auf eine bestimmte Wechselwirkung spezialisiert ist. Zu den wichtigsten zählen die Assemblierungsdomäne, die für den Start der Fibrillogenese unerlässlich ist, die Zellbindungsdomäne, die Kollagenbindungsdomäne sowie die Heparin- und Fibrinbindungsdomäne. Diese mosaikartige Anordnung verleiht der Fibronectin die Funktion eines zentralen Knotens im Matrixnetzwerk, der strukturelle Proteine, Wachstumsfaktoren und Zellrezeptoren miteinander verbinden kann.

Weit davon entfernt, nur ein bloßes Stützelement zu sein, ist Fibronectin ein dynamisches und mechanosensitives Protein.

In der Haut nimmt Fibronectin eine zentrale Position in der extrazellulären Matrix ein. Dank seiner Fähigkeit, gleichzeitig mit Membranrezeptoren und anderen Matrixkomponenten zu interagieren, beteiligt es sich aktiv an der Zelladhäsion, der Migration und der dreidimensionalen Organisation des dermalen Gewebes. Seine Verteilung ist nicht homogen: Es konzentriert sich bevorzugt an der Dermal-Epidermal-Grenze, entlang der Gefäßwände und im dermalen Bindegewebe, wo es in Form fibrillärer oder amorpher Ablagerungen auftritt, die häufig mit Fibroblasten und Kollagenfibrillen assoziiert sind. Histologische Untersuchungen zeigen außerdem, dass Fibronectin in der fetalen Haut in höherer Konzentration vorkommt als in der adulten Haut, was mit seiner Rolle in sich entwickelnden und reorganisierenden Geweben übereinstimmt.

Eine der Hauptfunktionen von Fibronectin ist die Vermittlung der Zelladhäsion. Diese Interaktion beruht hauptsächlich auf Integrinen, transmembranären Rezeptoren, die von Fibroblasten, Keratinozyten und Endothelzellen exprimiert werden. Die Zellbindungsdomäne von Fibronectin enthält die RGD-Sequenz (Arg–Gly–Asp), die vor allem von den Integrinen α5β1 und αVβ3 erkannt wird. Die Bindung dieser Rezeptoren ermöglicht die Bildung von Adhäsionskomplexen, die die extrazelluläre Matrix mit dem Aktinzytoskelett verbinden.

Diese Verbindung gewährleistet die mechanische Verankerung der Zellen, sie löst aber auch intrazelluläre Signalwege aus, die an der Regulierung von Proliferation, Überleben und Differenzierung beteiligt sind. Einige Studien in vitro zeigen tatsächlich, dass der Zellkontakt mit Matrixproteinen wie Fibronectin ihre Adhäsionsfähigkeit und ihre migratorische Aktivität verändern kann, und bestätigen damit, dass die Zusammensetzung der extrazellulären Matrix das Zellverhalten direkt beeinflusst.

Fibronektin ist zudem eng mit den Phänomenen der Zellmigration verbunden, insbesondere in den Kontexten der Gewebeumstrukturierung. Es kann eine chemotaktische Aktivität gegenüber bestimmten Zelltypen ausüben, insbesondere gegenüber Fibroblasten und Endothelzellen, und bietet eine vorübergehende Haftunterlage, die das Vorrücken der Zellen entlang einer organisierten Matrix ermöglicht. Zur Information: Chemotaxis bezeichnet die Eigenschaft bestimmter Zellen, von Molekülen angezogen oder abgestoßen zu werden.

Fibronectin wird insbesondere beansprucht, wenn die Haut heilt.

In den Anfangsphasen der Wundheilung, erscheint Fibronectin früh im Granulationsgewebe, oft in Verbindung mit Fibrin, und bildet eine vorläufige Matrix, die die Migration von Fibroblasten und Endothelzellen begünstigt. Mit dem Fortschreiten der Reparatur und der Ausbildung der kollagenen Matrix nimmt die Fibronectindichte ab. Daher spielt sie vor allem in den initialen Phasen der Remodellierung eine dominierende Rolle, auch wenn sie in allen Stadien präsent ist.

1. Phase der Hämostase : Bereits in den ersten Minuten nach der Verletzung integriert sich das plasmatische Fibronektin gemeinsam mit der Fibrinbildung in den entstehenden Thrombus. Es fördert die Thrombozytenaggregation und ist an den Signalmechanismen beteiligt, die mit der Thrombozytenaktivierung einhergehen. Durch seinen Beitrag zur anfänglichen Stabilisierung des Thrombus leitet es zudem die Ausbildung einer vorläufigen fibrillären Matrix ein, die für den weiteren Reparaturprozess unerlässlich ist.

2. Entzündungsphase : Während der Entzündungsphase trägt die plasmatische Fibronectin zur Bildung einer transitorischen Matrix an der Verletzungsstelle bei. Diese Matrix erleichtert das Eindringen und die Organisation der Immunzellen, die an der Beseitigung zellulärer Trümmer und von Krankheitserregern beteiligt sind. Die Fibronectin wirkt damit indirekt an der „Reinigung“ der Wundstelle mit.

3. Proliferationsphase : Während der Proliferationsphase lagern sich von Fibroblasten synthetisierte zelluläre Fibronectinmoleküle zu einem Matrixnetzwerk zusammen, das insbesondere mit Kollagen vom Typ I assoziiert ist. Dieses Netzwerk fördert die Migration von Fibroblasten und Endothelzellen und unterstützt die Angiogenese, also die Bildung neuer Blutgefäße – ein wesentlicher Schritt für die Versorgung des sich regenerierenden Gewebes mit Nährstoffen und Sauerstoff.

4. Remodellierungsphase : Im Verlauf der Remodellierung wird die vorläufige, fibronektinreiche Matrix schrittweise umstrukturiert und durch eine dichtere, stabilere Kollagenmatrix ersetzt. Das Fibronektin ist an der Regulierung der Apoptose bestimmter, an der Reparatur beteiligter Zellen beteiligt und trägt so zur schrittweisen Normalisierung des Gewebes bei. Eine übermäßige oder anhaltende Anreicherung von Fibronektin kann jedoch die übermäßige Produktion der extrazellulären Matrix fördern und an der Bildung von hypertrophen Narben.

Die Fibronectin ist direkt an der Aufrechterhaltung und Wiederherstellung der Gewebeintegrität beteiligt.

Fibronectin ist ein dynamisches Protein, dessen Expression und Organisation sich im Verlauf der Hautalterung.

Immunhistochemische Analysen an Hautbiopsien von jungen und älteren Spendern zeigen, dass Fibronektin überwiegend in der Dermis lokalisiert ist, wobei die Intensität im papillaren Dermisbereich stärker ausgeprägt ist als im retikulären. Die Epidermis hingegen weist unabhängig vom Alter nur eine sehr geringe Fibronektin-Detektion auf. Mit zunehmendem Alter ist eine generelle Abnahme des dermalen Fibronektins zu beobachten. Diese Abnahme ist insbesondere im retikulären Dermisbereich ausgeprägt, während die Expression im papillaren Dermis relativ stabil bleibt, vermutlich um die Integrität der Dermo-Epidermal-Verbindung zu erhalten.

Über die bloße Mengenveränderung hinaus beeinflusst der Alterungsprozess auch die Organisation des Fibronectins.

In einem Modell der replizativen Seneszenz mit humanen dermalen Fibroblasten wurde beobachtet, dass die Fähigkeit der Fibronectin, ein organisiertes fibrilläres Netzwerk in der extrazellulären Matrix zu bilden, verringert ist. Diese Beeinträchtigung der Fibrillogenese geht auch mit einer Desorganisation des Matrixnetzwerks einher, die zur Hauterschlaffung und zur Faltenbildung beiträgt.

Tatsächlich wird die Hautalterung auch von Umweltfaktoren beeinflusst, insbesondere durch UV-Strahlen und oxidativen Stress. Diese Belastungen stimulieren die Expression matrixaler Metalloproteinasen, Enzyme, die mehrere Bestandteile der extrazellulären Matrix, darunter Fibronectin, abbauen können. Die Fragmentierung von Fibronectin stört deren fibrilläre Organisation und beeinträchtigt die Wechselwirkungen mit Integrinen und Kollagen. Dieser Abbau trägt zu einem Verlust der Kohärenz im dermalen Netzwerk. Eine weniger organisierte Matrix verändert die mechanischen Spannungen, die auf die Fibroblasten wirken, und kann ihre Fähigkeit verringern, Strukturproteine, insbesondere Kollagen, effizient zu synthetisieren. Es entsteht ein Teufelskreis: die Matrixdesorganisation beeinträchtigt die Zellfunktion und beschleunigt so die weitere Verschlechterung der Matrix.

Die quantitative Abnahme des Fibronektins, verbunden mit einer Beeinträchtigung seiner Fibrillogenese und einer erhöhten Fragmentierung, trägt zur fortschreitenden Desorganisation der Dermis bei, wie sie im Alter beobachtet wird.

Remarque : Die Hautalterung lässt sich nicht auf eine einfache Abnahme des Kollagens beschränken: sie geht auch mit einer Veränderung der Strukturproteine der extrazellulären Matrix einher, wie Fibronectin.

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