Kollagensynthese: Sollten Kosmetika eher Keratinozyten als Fibroblasten ins Visier nehmen?

Die Synthese von Kollagen basiert auf spezialisierten Zellen der Dermis: den Fibroblasten. Diese produzieren nicht nur Kollagen, sondern auch andere Bestandteile der extrazellulären Matrix, wie Elastin und Glykosaminoglykane, einschließlich Hyaluronsäure, die zur Architektur und Hydratation der Haut beitragen. Näher an der Hautoberfläche, in der Epidermis, befinden sich die Keratinozyten. Oft mit Ziegeln verglichen, sorgen die Keratinozyten für die Erneuerung der Epidermis und tragen zu ihrer Barrierefunktion bei. Sie interagieren auch mit Immunzellen, Nervenendigungen und den Fibroblasten selbst. Tatsächlich funktionieren die Epidermis und die Dermis nicht als geschlossene Gefäße, sondern kommunizieren über biochemische Mediatoren (Zytokine, Neuropeptide...), die ihre jeweiligen Aktivitäten modulieren.

Das legt zumindest eine kürzlich von SATOH A. und seinem Team durchgeführte Studie nahe. Die Forscher untersuchten die Kollagensynthese bei Axolotln, Amphibien mit transparenter Haut und hohen regenerativen Fähigkeiten. Sie verwendeten verschiedene Bildgebungstechniken bei Axolotln unterschiedlicher Größe (von 5 bis 12 cm), um die Bildung der Dermis während des Wachstums zu verfolgen, einschließlich spezifischer fluoreszierender Sonden für Kollagen (DAR und DAF). Diese beiden Sonden unterscheiden sich in ihrer Struktur und Affinität: DAR ist ein kleines Peptidmolekül, das in der Lage ist, teilweise entfaltete α-Helices von Kollagen zu erkennen, was es zu einer ausgezeichneten Sonde für die Markierung von Prokollagen macht, der noch in der Montage befindlichen unreifen Form. Im Gegensatz dazu ist DAF ein durch strukturelle Affinität aktivierter Farbstoff, der vorzugsweise reife Fasern anvisiert, die bereits in einer stabilen Dreifachhelix organisiert sind. Durch die Injektion eines roten Markers (DAR) und dann eines zweiten grünen Markers (DAF) einige Tage später konnten die Forscher alte von neuen Kollagenfasern unterscheiden und gleichzeitig ihren Reifegrad bestimmen. Diese Technik wird als Pulse-Chase bezeichnet und ermöglicht es zu sehen, wo und wann Kollagen produziert wird.

Überraschenderweise beobachteten die Forscher, dass das Kollagen in der Haut von jungen Axolotlen mit einer Größe von 5 cm bereits gut organisiert war in gitterförmig strukturierten Fasern, und das in Abwesenheit von Fibroblasten. Bei der Analyse der Genexpression vonCol1a1, welches für Typ-I-Kollagen kodiert, detektierten sie ein intensives Signal in den Keratinozyten der Basalschicht der Epidermis, die in direktem Kontakt mit der Dermis steht. Die Anwesenheit von Prokollagen, einer unreifen Form von Kollagen, wurde ebenfalls an dieser Stelle mittels Immunfluoreszenz nachgewiesen. Schließlich bestätigte die Elektronenmikroskopie, dass diese Keratinozyten tatsächlich Prokollagen enthielten, das bereit war, durch die basale Membran ausgeschieden zu werden. Im Laufe des Wachstums des Axolotls beobachteten die Forscher mit Hilfe von histologischen Färbungen, insbesondere der Masson-Trichrom-Färbung, einer beliebten Methode zur Hervorhebung von Kollagenfasern, dass sich die Dermis verändert und komplexer wird. Aus einer einfachen anfänglichen Schicht wird eine gut organisierte Struktur in drei Schichten

• Stratum baladachinum (SB): Schicht direkt unter der Epidermis, wenig dicht und von den Keratinozyten synthetisiert.

• Stratum spongiosum (SS): Zwischenschicht, in der Zellen aus dem Mesoderm, insbesondere Fibroblasten, zu erscheinen beginnen.

• Stratum compactum (SC): Tiefe, dichte und regelmäßige Schicht mit einem sehr strukturierten Netzwerk von orthogonalen Fasern.

Erst ab 8 cm haben Wissenschaftler die Ankunft von mesenchymalen Zellen, also Fibroblasten, festgestellt. Diese Zellen dringen in die bestehende Kollagenmatrix ein, dank bestimmter Matrix-Metalloproteinasen (MMPs), Enzyme, die in der Lage sind, Kollagen lokal zu verdauen, um die Zellinvasion zu ermöglichen. Einmal im Dermis eingesetzt, entfalten die Fibroblasten Filopodien, Ausdehnungen, die sich zwischen die bestehenden Kollagenfasern einfügen. Mit diesen Strukturen verändern, verdicken und reorganisieren sie das ursprüngliche Netzwerk, das von den Keratinozyten gebildet wurde. Die Verwendung der Elektronenmikroskopie ermöglichte es, die Entwicklung der Kollagenfasern während des Wachstums der Axolotl zu verfolgen. Bei 5 cm sind die Fasern dünn und isoliert, während sie bei 12 cm deutlich dicker und verflochten sind, insbesondere in der Stratum compactum. Diese Veränderung zeugt von der Arbeit der Fibroblasten an der ursprünglich von den Keratinozyten produzierten Matrix. Die folgende Abbildung fasst die strukturelle Entwicklung des Kollagens zusammen.

Um herauszufinden, ob dieses Phänomen spezifisch für den Axolotl ist oder auch von anderen Arten geteilt wird, haben die Forscher ihre Analysen auf Zebrafische, Hühnerembryonen und Mäuseembryonen wiederholt. In jedem Fall beobachteten sie die Expression des Gens Col1a2, das für eine andere Form von Typ-I-Kollagen kodiert, in den Keratinozyten, oberhalb der Basalmembran, was darauf hindeutet, dass dieser Mechanismus der Kollagenproduktion durch die Epidermis in der Evolution erhalten bleibt, zumindest während der embryonalen Entwicklung.

Die Autoren bleiben jedoch vorsichtig mit ihren Arbeiten. Tatsächlich, obwohl der Axolotl eine gute Visualisierung der sich entwickelnden Haut bietet, bleibt er ein Amphibie, mit Eigenschaften, die ihn von der menschlichen Haut unterscheiden. Seine Haut ist dünner, ohne Haare, ohne Talgdrüsen und ohne dicke Hornschicht, im Gegensatz zur menschlichen Haut. Diese strukturellen und funktionalen Unterschiede begrenzen die direkte Extrapolation der Ergebnisse. Es wäre daher interessant, wenn zusätzliche Studien an menschlichen Keratinozytenkulturen durchgeführt würden, um ihre Fähigkeit zur Kollagenproduktion unter bestimmten Bedingungen (oxidativer Stress, Heilung usw.) zu testen. Darüber hinaus sind die Mechanismen, die die Auslösung der Kollagenproduktion erklären und wie diese Fasern die Basalmembran durchqueren, noch unbekannt.

Außerdem basiert die Studie hauptsächlich auf jungen oder embryonalen Modellen. Es ist noch nicht festgestellt, ob erwachsene Keratinozyten, geschweige denn bei Menschen, diese Fähigkeit zur Kollagenproduktion beibehalten. Es ist daher möglich, dass diese Funktion vorübergehend ist, spezifisch für bestimmte Phasen der Entwicklung oder Geweberegeneration. Wenn dies bestätigt wird, könnten zukünftige kosmetische Strategien vorrangig auf junge Haut abzielen, um den natürlichen Kollagenverlust, der mit dem Alter einhergeht, so weit wie möglich zu verzögern.

Diese Studie bietet eine neue, dynamischere Sicht auf die Kollagenbildung, bei der Keratinozyten ihre Struktur initiieren und Fibroblasten sie formen.

Die Idee, dass die Epidermis aktiv zur Bildung von Kollagen in der Dermis beitragen kann, hat nicht ohne Folgen für die Kosmetikindustrie. Bisher zielten Produkte, die darauf abzielen, die Kollagensynthese durch die Haut zu stärken, darauf ab, die Fibroblasten zu zielen und ihre Aktivität zu stimulieren. Wenn sich jedoch herausstellt, dass Keratinozyten die Produktion von Kollagen initiieren können, dann wird die Epidermis zu einem bevorzugten Ziel, das potenziell leichter zugänglich ist.

Darüber hinaus ist es interessant zu wissen, dass der Axolotl in der Lage ist,seine Haut ohne Narbenbildung zu regenerieren, ein Prozess, den Forscher oft mit der embryonalen Entwicklung verglichen haben. Diese Studie zeigt, dass die Kollagenproduktion der Keratinozyten dem Eintreffen der Fibroblasten vorausgeht und dass diese Chronologie für eine geordnete Organisation der extrazellulären Matrix notwendig zu sein scheint. Auf die menschliche Medizin angewendet, deutet dies darauf hin, dass die frühzeitige Stimulierung der Kollagenproduktion durch Keratinozyten eine klarere Heilung fördern könnte, die keine Spuren hinterlässt.

Diese Entdeckung ebnet den Weg für eine Neubewertung traditioneller kosmetischer Ziele. Weitere Studien an menschlicher Haut sind jedoch erforderlich, um diese Ergebnisse zu bestätigen und ihre konkreten Auswirkungen zu verstehen.