Wie bildet sich ein Muttermal?

Auch bekannt als Nävus, ist das Muttermal ein gutartiger und farbiger Hautwuchs. Obwohl die Größe der Muttermale variiert, wird ihr Durchschnittsdurchmesser auf 6 mm geschätzt. Einige sind flach und glatt, während andere erhöht, rau oder behaart sind. Entgegen der ersten Annahme sind Muttermale nicht unbedingt braun oder schwarz: es gibt auch blaue oder graue. In jedem Fall sollten die Muttermale überwacht werden, um Melanome zu verhindern.

Leberflecken entstehen, wenn die Melanozyten, die Zellen der Basalschicht, die für die Produktion von Melanin verantwortlich sind, übermäßig und lokalisiert proliferieren.

Normalerweise sind Melanozyten gleichmäßig über die Haut verteilt, aber in Muttermalen ballen sie sich zu dichteren und sichtbaren Strukturen zusammen. Diese Anomalie kann durch genetische Faktoren beeinflusst werden, wobei einige Individuen mehr Gene exprimieren, die das Wachstum und die Differenzierung der Melanozyten regulieren. Einige Studien haben gezeigt, dass eine Mutation des BRAF-Gens mit einem erhöhten Risiko für Melanome und Nävi verbunden ist. Auch hormonelle Faktoren oder wiederholte und langanhaltende Sonneneinstrahlung, deren UVB-Strahlen die Aktivität der Melanozyten stimulieren, können eine Rolle spielen. Die biologischen Ereignisse, die zu einer übermäßigen Vermehrung der Melanozyten führen, werden noch untersucht, aber die folgenden Schritte werden vermutet.

• Schritt 1 : Reduzierung des Ausdrucks von E-Cadherin.

  E-Cadherin ist ein Protein, das die Adhäsion von Melanozyten an Keratinozyten gewährleistet. Eine Abnahme führt zu Abtrennung der Melanozyten und fördert deren Zusammenlagerung. Dieser Prozess kann durch den Hepatozyten-Wachstumsfaktor induziert werden, eine Molekül, das von den Fibroblasten der Dermis produziert wird. Dieser Faktor stimuliert die Migration der Melanozyten und reduziert den Ausdruck von E-Cadherin, was deren Abtrennung erleichtert. Auch die Exposition gegenüber UV-Strahlen spielt eine Rolle, indem sie die Produktion von Endothelin-1 durch die Keratinozyten erhöht, was die Abnahme von E-Cadherin verstärkt und die Dispersion der Melanozyten fördert. Andere Mechanismen könnten beteiligt sein, einschließlich einer epigenetischen Veränderung: Ein noch unbekanntes Enzym könnte die DNA methylieren und die Produktion von E-Cadherin hemmen. TGF-β, ein Faktor, der an der Zellregulation und der Reaktion auf externe Signale beteiligt ist, könnte ebenfalls zu diesem Prozess beitragen.

• Schritt 2 : Verlust der kommunizierenden Verbindungen.

  Die kommunizierenden Verbindungen, oder Gap Junctions, ermöglichen den Hautzellen den Austausch von chemischen und elektrischen Signalen, die für ihre Koordination unerlässlich sind. Wenn E-Cadherin reduziert ist, werden diese Verbindungen zwischen den Melanozyten und Keratinozyten unorganisiert, was die interzelluläre Kommunikation unterbricht. Die Melanozyten entkommen dann den regulatorischen Signalen, die von den Keratinozyten gesendet werden. Obwohl die genauen Folgen dieses Kommunikationsverlusts noch unklar sind, könnte er die Verteilung der Melanozyten stören und ihre Aggregation fördern.

• Schritt 3 : Rückzug der Dendriten.

  Die Melanozyten haben normalerweise Dendriten, lange zelluläre Fortsätze, die es ihnen ermöglichen, das Melanin an die umgebenden Keratinozyten zu übertragen. Bei der Bildung von Muttermalen ziehen sich diese Fortsätze jedoch zurück, wodurch die Interaktionen mit der Epidermis verringert werden. Einige Forscher vermuten, dass diese Rückbildung durch Rac1 gesteuert werden könnte, ein Protein aus der Familie der Rho-GTPasen, das an der Regulation des zellulären Zytoskeletts und der Dynamik der zellulären Fortsätze beteiligt ist. Der genaue Mechanismus ist noch nicht gut verstanden, aber einige physische oder Umweltfaktoren, wie Veränderungen der Gewebespannung, könnten dieses Phänomen auslösen.

• Schritt 4 : Induktion der Proliferation.

  Sobald die Melanozyten von den Keratinozyten getrennt und ihrer Dendriten beraubt sind, können sie in eine Proliferationsphase eintreten. Diese Zellvermehrung würde durch verschiedene mitogene Faktoren stimuliert, Moleküle, die die Zellteilung fördern. Diese Faktoren können von den Fibroblasten der Dermis produziert werden, wie dem basischen Fibroblasten-Wachstumsfaktor, oder von den Keratinozyten, die insbesondere den Stammzell-Wachstumsfaktor (SCF) und die Leukotriene freisetzen. Unter diesen Signalen scheint der an die Membran der Keratinozyten gebundene SCF eine Schlüsselrolle zu spielen, da er, sobald er durch enzymatischen Spalt freigesetzt wird, die Proliferation der Melanozyten stimuliert.

• Schritt 5 : Migration.

  Nach ihrer Vermehrung müssen sich die Melanozyten verteilen und neu positionieren, um eine übermäßige Ansammlung zu vermeiden. Normalerweise sind sie im Abstand von fünf bis acht Keratinozyten entlang der Basalmembran verteilt, und ihre Verankerung basiert auf Integrinen, Adhäsionsproteinen, wie zum Beispiel dem Laminin α6β1-Rezeptor. Ein weiterer potenzieller Akteur bei dieser Neupositionierung ist der Notch-Signalweg, der auf den Zellmembranen vorhanden ist und je nach Melanozyten/Keratinozyten-Verhältnis aktiviert werden kann, wodurch ein zelluläres Gleichgewicht gewährleistet wird. Wenn dieser Prozess fehlerhaft ist, können die Melanozyten auf abnormale Weise wandern und das Auftreten eines Nävus verursachen.

• Schritt 6 : Homöostase.

  Sobald die Melanozyten positioniert sind, muss eine zelluläre Neuausrichtung stattfinden, um ihre Organisation zu stabilisieren. Dieser Prozess basiert auf der Reaktivierung von E-Cadherin, das die Adhäsion zwischen den Zellen wiederherstellt und die interzelluläre Kommunikation ermöglicht. Dank dieser Wiederherstellung der kommunikativen Verbindungen hören die Melanozyten auf zu wandern und finden ein Gleichgewicht mit den umgebenden Keratinozyten.