Krebs: ein neues Molekül zur Bekämpfung von Metastasen.

Trotz erheblicher Fortschritte in der Krebsforschung bleiben einige Krebsarten schwer zu kontrollieren. Dazu gehören Sekundärkrebserkrankungen, sogenannte Metastasen. Sie entstehen, wenn Krebszellen verlassen ihren Ursprungsort und besiedeln andere Gewebe. Diese metastatischen Zellen sind die Hauptursache für Krebstodesfälle. Ihre biologische Plastizität, ihre Fähigkeit, dem Immunsystem zu entkommen, und ihre Anpassungsfähigkeit an fremde Umgebungen machen sie resistent gegen Therapien.

Hinzu kommen refraktäre Tumoren, also Krebserkrankungen, die nicht oder nicht mehr auf Standardtherapien wie Chemotherapie, Strahlentherapie oder Immuntherapie ansprechen. Dieses Phänomen betrifft verschiedene Tumorarten, darunter Glioblastome, Pankreaskarzinome, Mammakarzinome, bestimmte Sarkome sowie fortgeschrittene Formen von Melanomen oder Leberkarzinomen. Die Resistenz kann von Anfang an bestehen—man spricht dann von primärer Resistenz—oder nach mehreren Behandlungszyklen auftreten—in diesem Fall liegt eine erworbene Resistenz vor.

Ein gemeinsames Merkmal dieser speziellen Krebsformen ist ihre Fähigkeit, der Apoptose zu entgehen, ein Prozess des Zelltods, und die Umgehung des durch Seneszenz induzierten Wachstumsarrests. Außerdem verändern diese refraktären und metastasierenden Zellen ihren Stoffwechsel. Sie nutzen vermehrt Glukose (Warburg-Effekt) und weisen eine erhöhte Eisenabhängigkeit auf, ein für ihre Proliferation essentielles Element. Diese Abhängigkeit eröffnet heute einen innovativen therapeutischen Ansatz, die Ferroptose, auf dem die jüngste Entdeckung von Forschern des Curie-Instituts basiert.

Ferroptose ist eine Form des programmierten Zelltods, die vom Eisen abhängt und durch die Oxidation der Lipide der Plasmamembran gekennzeichnet ist.

Ein erheblicher Teil der Krebserkrankungen bleibt gegenüber herkömmlichen Behandlungen resistent. Chemotherapien, Strahlentherapien und zielgerichtete Therapien verkleinern Primärtumoren, versagen jedoch bei der Beseitigung persistierender Tumorzellen. Diese residualen Zellen führen zu Rückfällen und Metastasen, die heute die Haupttodesursache bei Krebs sind. Forschungen des Teams von Raphaël RODRIGUEZ am Institut Curie in Zusammenarbeit mit CNRS und Inserm haben eine gemeinsame Eigenschaft der aggressivsten Krebszellen aufgezeigt: eine verstärkte Eisenabhängigkeit, die eine potenzielle Schwachstelle darstellt. Eisen katalysiert die Bildung freier Radikale, die Zellmembranen schädigen und zu Ferroptose führen können, einer spezifischen Form des Zelltods. Die Forschergruppe entdeckte, dass dieser Prozess in den Lysosomen initiiert wird, den intrazellulären Organellen, die für den Abbau zellulärer Bestandteile verantwortlich sind.

Um diese Verwundbarkeit auszunutzen, haben Wissenschaftler eine neue Klasse kleiner Moleküle entwickelt, genannt "Phospholipidabbauer". Diese Verbindungen sind so aufgebaut, dass sie die Plasmamembran von Krebszellen anvisieren, sich in Lysosomen über die Endozytose, ein Begriff, der den Mechanismus beschreibt, mit dem Moleküle in die Zelle transportiert werden, und aktivieren das in diesen Kompartimenten vorhandene Eisen. Diese Aktivierung löst eine Kaskade oxidativer Reaktionen aus, die die Zellmembranen schädigen und so Ferroptose hervorrufen. Genauer reagiert Eisen mit Wasserstoffperoxid und erzeugt sauerstoffhaltige freie Radikale. Diese greifen die Membranphospholipide an, was zum Zelltod führt, falls die Zelle die Integrität ihrer Membran nicht wiederherstellen kann.

Unter den Phospholipidabbauern wurde Fentomycin (Fento-1) mit fluoreszierenden Eigenschaften entwickelt, was Forschenden ermöglicht, seine Lokalisierung in Zellen mittels Fluoreszenzmikroskopie zu verfolgen. Fluoreszenz ist eine in der Biologie eingesetzte Technik, um zu prüfen, ob Moleküle ihr Ziel erreichen. Die Experimente erfolgten an humanen Zelllinien metastasierender Mammakarzinome. Nach Inkubation mit Fento-1 wurden die Zellen fixiert und mit dem lysosomspezifischen Farbstoff LysoTracker markiert, um die Kolokalisierung der Signale zu ermöglichen. Die Bilder zeigten eine nahezu vollständige Überlappung zwischen dem Signal von Fento-1 und dem der Lysosomen, was eine bevorzugte Anreicherung des Moleküls in diesen Organellen bestätigt.

Die ersten Tests mit dem Molekül Fento-1 wurden sowohl in vitro an humanen Zellen als auch in vivo in murinen Krebsmodellen durchgeführt. In vitro, zeigte Fento-1 eine selektive zytotoxische Aktivität gegen humane Tumorzellen, insbesondere an Biopsien von Pankreas- und Sarkomtumoren. Die Tumorzellen wurden für 24 Stunden unterschiedlichen Fento-1-Konzentrationen (1 µM bis 20 µM) ausgesetzt, während eine Negativkontrolle ohne Fento-1 durchgeführt wurde. Nach 16 Stunden lag die Zellviabilität bei 20 % und nach 24 Stunden nahezu bei 0 %. Ein paralleler Versuch an gesunden Zellen zeigte keine Schädigung durch Fento-1. Das Team beobachtete eine selektive, progressive lysosomale Zerstörung, die zum Tod der Tumorzellen führte. Diese Effekte korrelieren mit intensiver Lipidperoxidation und intrazellulärer Eisenakkumulierung und deuten auf einen Mechanismus der lysosomalen Ferroptose hin.

In einem murinen Modell für metastasierenden Brustkrebs verringerte die intralymphatische Verabreichung von 0,003 mg Fento-1 jeden zweiten Tag das Tumorwachstum signifikant. Nach zehn Tagen betrug das Tumorvolumen etwa 0,2 cm3 bei den behandelten Mäusen, im Vergleich zu 0,7 cm3 bei den unbehandelten Mäusen, also fast 70 % geringer. Da die Tiere kurz darauf euthanasiert wurden, lassen sich keine langfristigen Schlussfolgerungen ziehen, insbesondere hinsichtlich eines möglichen Tumorrezidivs.

Die Autoren betonen, dass diese Ergebnisse, obwohl vielversprechend, auf das präklinische Stadium beschränkt sind. Bisher liegen keine Daten zur Toxizität oder Pharmakokinetik beim Menschen vor. Klinische Studien sind erforderlich, um die tatsächliche Wirksamkeit und Verträglichkeit dieser Phospholipidabbauer zu prüfen.

Die Arbeiten von Raphaël RODRIGUEZ’ Team konzentrierten sich auf Brust- und Pankreaskrebs sowie Sarkome, doch die untersuchten Mechanismen – Eisenabhängigkeit und Anfälligkeit für Ferroptose – könnten auch für bestimmte Hautkrebsformen relevant sein. In der Onkodermatologie zählt das metastasierende maligne Melanom zu den schwerwiegendsten Tumorerkrankungen. Trotz Fortschritten in der Immuntherapie und gezielten Therapien entwickeln einige Patient*innen refraktäre Formen, die klassischen zellzerstörenden Mechanismen entgehen. Diese Krebszellen könnten, wie in der Studie beschrieben, eine verstärkte Eisenabhängigkeit aufweisen und gegenüber Ferroptose vulnerabel sein.

Darüber hinaus kommt es vor, dass die Haut der Sitz von Hautmetastasen, insbesondere bei Brust-, Lungen-, Darm- oder Pankreaskarzinomen. Diese Metastasen sind oft schwer zu beseitigen und weisen manchmal biologische Profile auf, die den Ursprungszellen ähneln. Phospholipidabbauende Wirkstoffe wie Fento-1 könnten möglicherweise in der Lage sein, diese sekundären Läsionen anzusprechen und Patientinnen und Patienten mit therapieresistenten Hautkrebserkrankungen eine Behandlungsoption zu bieten, sofern künftige klinische Studien dies bestätigen.